成果信息

天然产物一直是人类寻找有效活性成分的源泉，在开发新药过程中，一方面具有良好活性的天然产物直接被用做临床药物；另一方面以天然产物为先导化合物，通过化学或生物的手段，对其结构进行修饰，得到更多结构新颖的化合物，而发现毒性更低、疗效更好的药物。化学合成途径主要是化学家们依据理论、自身经验及文献报道，主观地设计合成路线，因此在仿生性和立体结构选择性方面存在一定的难度，甚至很难实现；相反生物体经长期的演化进化，具有一套自身特异性的酶体系，使得生物转化合成物质的途径处于最佳状态。 天然药物的生物转化，是指生物体系(包括细菌、真菌、植物组织、动物组织培养体系或生物体系的酶制剂)对外源性底物进行结构性修饰所发生的化学反应。微生物转化即利用微生物为催化剂，对天然药物进行结构修饰或高效催化天然药物合成中的一步或者少数几步反应，以发现毒性更低、活性更强的天然产物。同时由于微生物资源丰富，种类繁多，对于特异的底物，可供筛选的菌种很多。以多种不同催化功能的酶系对天然活性成分进行生物转化，可产生新的组合性的天然化合物库，再通过活性筛选，可寻找新的高效低毒的天然活性先导化合物，或通过对活性组分中不同成分结构变化与强度消长关系的分析发现关键活性成分。利用微生物转化可以发现新一代的先导化合物，如prontosil发展成磺胺药，取得了巨大的社会效益和经济效益。生物转化规律还可以指导新药的结构修饰，获得高效长效的新一代药物，例如从硝苯啶到络活喜，足可说明生物转化对新药开发的重要性。近年来，微生物转化技术在天然药物研究与开发中的应用也逐渐应用起来。 )

背景介绍

以微生物为生物催化剂的生物转化技术，广泛用于天然产物的合成和对先导化合物的结构改造，其反应包括氧化、还原、水解、酯化、降解、脱水等多种类型，这对于增加天然产物结构多样性、寻找药物先导化合物、促进珍稀物种资源可持续利用、提高生产效率、降低成本等多个环节均有广泛的应用价值。对含量低、结构复杂、合成困难，特别是从野生植物中寻找原料难、人工栽培成本高、周期长的天然活性成分上，如紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、美登木素等体现的尤为重要。利用微生物转化技术把一些生源关系相近或结构类似的化合物转化成高活性的目标化合物，可大大提高生物资源的利用率，从而保护我们赖以生存的自然环境。)

应用前景

随着药物筛选技术的发展，特别是高通量筛选技术的出现，从现有资源中发现结构新颖并有药用价值的先导化合物已越来越难。如何充分利用现有资源，尽可能地扩展其资源价值已成为当务之急。因此应用微生物转化的方法处理天然产物活性成分，将其用于复杂天然药物的筛选和研制，并与高效快速的药物筛选手段结合，是发掘具有自主知识产权、具有中国特色的新的天然高效活性先导化合物的重要途径，从而创造出良好的社会价值和巨大的经济效益。)