成果信息

针对现有技术中存在的缺陷，我们积极开发研究了一种血竭素的绿色创新工艺制备方法，该方法的工艺路线短，成本低，总产率高，重现性好，绿色环保。通过我们的合成化学和药物化学领域资深专业团队设计出巧妙的合成路线，并经过专业合成人员一年多的大量实验验证，尝试了五条创新路线并经大量实验确定了一条最优路线，实验室制备重现性较好，正在进行中试生产开发。我们开发的血竭素的制备方法，其特征在于，所述制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基、脱去羟基的苄基保护基或甲基保护基以及醛酮缩合生成血竭素前体化合物血竭素盐酸盐的步骤，还包括由血竭素盐酸盐获取血竭素的步骤。基于深入分析前人（Robertson等、沈阳药科大学等）研究报道的合成路线，我们设计的创新合成路线的关键要点和创新点简述如下： (1)基于“逆合成分析方法”，科学设计并实现了全新的合成路线，已经申请工艺路线国家发明专利，专利名称：“血竭素及其盐、中间体的制备方法以及这些中间体化合物”（申请号：201610059078.X）。合成工艺路线中，各步骤的化学选择性较高，工艺重现性好，适于产业化生产。 (2)应用了多管能团有机分子的合成策略，避免了保护、脱保护的多个反应步骤，提高了总产率，减少了“三废”生成； (3)使用黄鸣龙还原将醛基转化为甲基，避免使用毒害较大的锌汞齐还原； (4)使用Vilsmeier反应，避免使用剧毒的氰化物；)

背景介绍

血竭是一味传统名贵中药，被誉为“活血之圣药”，具有活血化瘀、补血生肌、消肿止痛、敛疮止血等多种功效。不仅用于跌打损伤、瘀血疼痛、外伤止血，还常用于治疗妇科、五官科、心脑血管疾病等，在七厘散、跌打七厘片、七厘胶囊等药品中都是主要成分之一。目前，我国国内市场上的中药血竭有进口血竭和国产血竭。国产血竭是我国在本世纪七十年代从国产龙血树开发出来的，用以代替进口血竭的国产中药材，由于资源十分有限，被列为国家中药材保护二类药材。近年来，对血竭的基础研究和临床应用不断深入和广泛，显示出血竭多方面的确切疗效，揭示血竭在内科、外科、妇产科、五官科以及皮肤病科等领域都有着广阔的应用前景。但是，由于中药血竭在水中的溶解度很低，几乎不溶于水，其人体生物利用度很小。而到目前为止，血竭制剂的生产和应用还处于“原始”状态，即末能改善血竭的水溶性和人体生物利用度，只是以血竭原药研磨成原药粉直接使用或将原药粉装入胶囊使用，所以，虽然每次使用剂量较大，但只有很小部分被人体吸收利用，大部分被排出体外，造成资源的极大浪费，也增加消费者的负担。)

应用前景

本项目原料易得，总路线7步，总产率10%。与原路线10步反应、总产率5%相比，本项目实现的工艺路线总产率大幅提高，路线缩短，更经济环保，市场前景十分广泛。)